怎么理解肿瘤坏死因子

　　【摘要】肿瘤坏死因子一般只会在医学上出现，很多人都不能理解，但是它确确实实的会影响到我们的身体健康，因此，对它了解一下是很有必要的，下面的文章将会进行详细介绍。

　　肿瘤坏死因子介绍
　　1975年E.A. Carswell等人发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后，血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，将其命名为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)。八十年代人们发现其在消耗症中起了重要作用，又称恶液质素。TNF主要由活化的巨噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT)命名为TNF-β。虽然TNF-α与TNF-β仅有约30%的同源性，但它们却拥有共同的受体。TNFα的生物学活性占TNF总活性的70 %～95 %，因此目前常说的TNF多指TNF-α。1984年TNF基因的克隆开辟了临床试验的时代，是第一个用于肿瘤生物疗法的细胞因子，但因其缺少靶向性且有严重的副作用，目前仅用于局部治疗。它还有以下几个别名：恶液质素（Cachectin）、巨噬细胞毒素（Macrophage cytotoxin）、坏死素（Necrosin）、细毒素(Cytotoxin)、肿瘤坏死因子α(Tumour necrosis factor-α)、出血因子(Hemorrhagic factor)、巨噬细胞毒性因子(Macrophage cytotoxic factor)、分化诱导因子(Differentiation-inducing factor)等。

　　肿瘤坏死因子的基因特点
　　人类TNF-α基因于1985年成功克隆，定位于6p21.4，长约3.6 kbp，有4个外显子和3个内含子，与主要组织相容性复合体（MHC）基因紧密连锁位于HLA-B 和 HLA-C2 位点之间的 MHC3 类基因区内，由TNFA和TNFB组成，分别编码TNFα和TNFβ。位于启动子区238位和308位存在单核苷酸多态性，被认为可调节TNF的转录水平，与慢性乙肝、自身免疫性疾病、胰岛素抵抗、肿瘤等多种疾病的易感性相关。TNF基因编码的mRNA约1.7 kbp，在其3`非翻译区有一段许多细胞因子都具有的保守TTATTTAT序列（AU富含元件，ARE）。
　　佛波酯是肿瘤坏死因子的诱导剂，能通过靠近启动子区TATAA框的一小段序列诱导TNF的转录。

　　肿瘤坏死因子在临床上的应用
　　1.1 肿瘤治疗中的应用
　　TNF在人、鼠肿瘤细胞株或原代培养的人癌细胞中，以及荷瘤裸鼠中都表现出杀瘤或抑瘤作用和免疫调节活性。应用TNF在治疗肿瘤等方面大多尚处于临床试验阶段，其也可与IL-2联合治疗肿瘤，目前认为全身用药的疗效不及局部用药，后者如病灶内注射，局部浓度高且副作用也较轻。近年来已采用TNF基因治疗开始对黑色素瘤等肿瘤进行临床验证。另外，TNF胸膜内给药，可以使转移性胃癌和乳腺癌病人的胸水中的癌细胞显着减少甚至完全消失。
　　2003年，国内也是世界上第一例突变体新型人重组肿瘤坏死因子（nrhTNF）获得批准生产。
　　1.2 感染性休克
　　目前认为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-α，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起死亡，其肿瘤坏死因子水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤和凝血。TNF也是急性肝坏死的重要因素。病毒性暴发型肝衰竭外周血细胞诱生TNF，IL-1活性升高，且与病情程度相关。目前有关肿瘤坏死因子介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为肿瘤坏死因子能促进吞噬细胞和内皮细胞产生IL-1和白三烯，导致DIC和内毒素休克。肿瘤坏死因子抗体（抗血清或单克隆抗体）在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素休克的发生。
　　1.3 恶液质
　　TNF-α又称恶液素，可诱发机体发生恶液质。
　　1.4 肿瘤坏死因子与病原的关系
　　TNF还具有类似IFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从而抑制病毒的复制，并与IFN-α和IFN-γ协同抗病毒作用。另一方面，TNF诱导HIV-1基因在T细胞中表达。TNF在HIV感染的CD4+细胞中活化或诱导NF-Κb，NF-κB结合于HIV的长末端重复序列（LTR）的增强子部位，活化HIV基因，可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞TNF-α产生增加，血清中TNF-α水平升高。此外，肿瘤坏死因子还表现出抗菌和抗疟疾的功效。
　　1.5 与风湿性关节炎的关系
　　在类风湿性关节炎病人的关节滑液中可以检测到肿瘤坏死因子，认为其与关节炎的发病有关。多种抗炎药物可以降低肿瘤坏死因子的产生。目前已有肿瘤坏死因子的拮抗剂上市，如：依那西普（etanercept），可用于活动性类风湿关节、活动性强直性脊柱炎等的治疗。

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